지텔만 증후군

3. 증상

지텔만 증후군 환자의 증상은 장기적인 티아지드계 이뇨제 처방을 받는 환자들의 증상과 유사하며,^[33] 저마그네슘혈증, 저칼슘뇨증, 속발성 알도스테론증에 의한 저칼륨혈증, 대사성 알칼리증이 동반되는 것이 특징이다.^[33]

대사성 알칼리증, 저칼륨혈증이 주요 증상이며,^[33] 저칼슘뇨증과 저마그네슘혈증은 대부분의 환자에게서 나타나지만 일부 환자에서는 나타나지 않을 수 있다.^[33][2] 고든 증후군 환자와 달리, 지텔만 증후군 환자는 정상 혈압 또는 약간의 저혈압을 보인다.^[33][2]

환자들은 심한 근육 경련이나 쇠약, 무감각, 갈증, 야뇨증, 염분 갈망, 이상감각, 연골석회화증, 극심한 피로 또는 과민성으로 나타나는 쇠약을 호소하며,^[2] 염분에 대한 갈망이 가장 흔하고 심하다.^[6] 발작, 테타니, 마비와 같은 더 심각한 증상도 보고되었다.^[2] 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증은 심장 근육세포의 활동전위를 연장시켜 비정상적인 심장 리듬과 연장된 QT 간격을 유발하고, 심실성 부정맥의 발생 위험을 높일 수 있다.^[33][2] 낮은 칼륨 수치로 인한 급성 심장사 사례도 보고되었다.^[2]

환자 간 증상 차이는 유전적 환경의 차이와 NCC 단백질 변이 과정에서의 특정 아미노산에 따른 결과로 보인다.^[34] 심각한 표현형 발현을 보이는 지텔만 증후군 환자의 하위 집단에서는 신경근 증상, 성장 지연 및 심실성 부정맥이 관찰되었다.^[8] 저마그네슘혈증은 졸음, 쇠약감, 메스꺼움, 구토, 인격 변화를 일으킬 수 있다.

4. 원인

지텔만 증후군은 대부분 나트륨-염소 공동수송체(NCC)를 암호화하는 ''SLC12A3'' 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.^[9] 이 돌연변이는 NCC의 기능 상실을 초래하여, 네프론(신단위)의 한 부분인 원위세뇨관에서의 전해질 항상성 조절 기능을 저하시킨다.^[2] 정상적인 원위세뇨관에서는 염화나트륨(NaCl)이 NCC를 통해 세포 내로 유입된 후, 기저측면 Cl^- 이온 채널(ClC-Kb)과 Na⁺/K⁺ ATP효소(ATPase)를 통해 세포 밖으로 배출된다. 이 과정은 꼭지면 막의 TRPM6 Mg²⁺ 이온 채널과 기저측면 막의 Na/Mg 이온 교환체에 의해 조절된다. 그러나 지텔만 증후군 환자는 NCC 기능 소실로 인해 이러한 과정이 원활하게 진행되지 않아 전해질 불균형이 발생한다.

''SLC12A3'' 유전자에는 미스센스 변이, 넌센스 변이, 프레임 시프트 변이, 스플라이스 부위 변이, 인트론 변이 등 다양한 유형의 돌연변이가 보고되었으며,^[10][11] 2012년에는 180개 이상의 돌연변이가 보고되었다.^[2]

NCC 기능 상실은 원위 세뇨관에서 나트륨 및 염소 재흡수를 감소시켜 혈압을 낮출 수 있다.^[12] 또한, 원위 세뇨관의 길이 단축,^[13] 세포간 칼슘 재흡수 증가,^[15] 2가 양이온 재흡수 변화^[14] 등을 유발할 수 있다.

비활성화된 NCC는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)을 활성화시킨다.^[19] RAAS 활성화는 원위 세뇨관에서 나트륨과 염소 재흡수 실패로 인한 세포 탈수를 보상하기 위한 반응으로, 혈청 칼륨 수치를 낮추는 결과를 초래한다.

일부 지텔만 증후군 환자는 ''SLC12A3'' 유전자에서 유전적 결함이 발견되지 않는데, 이 경우 다른 유전적 결함이 원인일 수 있으며, 일부는 특발성으로 남아있다.^[16][17] 지텔만 증후군은 상염색체 열성 유전 질환으로, 결함이 있는 대립유전자가 부모 양쪽 모두에게서 유전될 때 발병한다.

5. 진단

지텔만 증후군의 진단은 저칼륨혈증과 대사성 알칼리증의 다른 흔한 병리학적 원인을 배제한 후에 확진될 수 있다.^[19] 전해질 수치를 평가하기 위해 완전 대사 패널(CMP) 또는 기본 대사 패널(BMP)을 사용할 수 있다. 소변을 통해 전해질 측정 및 알도스테론 수치를 측정할 수 있다.^[19] 특징적인 임상 지표로는 소변 배설의 결과로 혈액 내 칼륨, 나트륨, 염소 및 마그네슘의 낮은 혈청 수치가 있다.^[18] 소변 분획 배설 칼륨은 저칼륨혈증의 맥락에서 높거나 부적절하게 정상이며, 높은 수준의 소변 나트륨과 염소가 관찰된다. 다른 임상 지표로는 혈류 내 혈청 레닌 및 알도스테론 증가와 대사성 알칼리증이 있다. 이 증후군의 증상적 특징은 무증상에서 경미한 증상(쇠약, 경련)에서 심각한 증상(강직, 마비, 횡문근융해증)까지 매우 다양하다.^[19] 증상 심각도는 다인자적이며, 표현형 발현은 동일 가족 내의 개인마다 다르다. 유전자 검사는 질병의 병리학적 증상을 유발하는 근본적인 돌연변이를 식별하는 또 다른 방법이다. 이 검사 방식은 일부 실험실에서 이용 가능하다.^[19]

일반적인 진단을 통해 하나의 병원성 변이체만 발견될 경우, ''SLC12A3'' 인트론을 선별하는 것을 고려할 수 있다.^[11]

전해질 이상에 대한 감별 진단을 배제하기 위한 검사가 중요하다.^[20][21]

5. 1. 감별 진단

• 바터 증후군: 지텔만 증후군에서는 저칼슘뇨증이 나타나지만 바터 증후군에서는 나타나지 않으며, 소변 칼슘:크레아티닌 비율을 통해 감별할 수 있다. 또한, 지텔만 증후군 환자의 대부분은 저마그네슘혈증을 보이지만, 바터 증후군 환자는 일부만 해당 증상을 보인다.^[22] 바터 증후군에서는 최대 소변 농축 능력이 상실된다는 특징이 있다.
• 완하제 남용: 혈청 전해질 이상을 보이지만 칼륨 분획 배설은 낮게 나타난다.
• 이뇨제 남용: 소변 염화물 배설이 시간대별로 다르게 나타나는 경우 의심할 수 있으며, 이뇨제 검사가 필요할 수 있다.
• 몰래 구토: 대사성 알칼리증과 저칼륨혈증을 유발하지만, 소변 염화물 수치가 낮다.
• 약물 복용력: 프로톤 펌프 억제제는 저마그네슘혈증을 유발할 수 있고, 아미노글리코사이드(예: 겐타마이신)는 일시적인 대사성 알칼리증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증을 유발할 수 있으며, 이는 약물 중단 후 2~6주 내에 해결된다.
• 원발성 알도스테론증: 대사성 알칼리증과 저칼륨혈증을 유발하지만, 고혈압이 나타나고 혈청 레닌 수치는 낮다.
• EAST 증후군: 신경학적 특징이 두드러진다.
• 신낭종 및 당뇨병 증후군: 저마그네슘혈증과 저칼슘뇨증을 유발할 수 있지만, 조기 발병 만성 신장 질환, 신낭종, 당뇨병의 상염색체 우성 유전 패턴으로 구별된다.
• ''CLCNKB'' 유전자 변이: 바터 증후군 3형의 원인이 될 수 있으며, 지텔만 증후군과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다. ''SLC12A3'' 유전자에서 돌연변이가 발견되지 않으면, ''CLCNKB'' 유전자 검사를 통해 확인해야 한다.^[9][21]
• 미토콘드리아 DNA 변이: 미토콘드리아 tRNA (MT-TI, MT-TF) 변이는 지텔만 유사 증후군을 유발할 수 있으며, 모계 유전된다.^[23]

6. 치료

지텔만 증후군은 유전적 결함에 의한 질환이므로 근본적인 치료는 불가능하며, 증상 완화를 위한 대증 요법이 주된 치료 방법이다.^[35] 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증을 억제하기 위해 산화 마그네슘(MgO)과 같은 마그네슘 제재와 염화 칼륨(KCl) 등의 칼륨 제재를 꾸준히 섭취하고, 고나트륨 및 고칼륨 식이를 하는 것이 일반적이다.^[35] 이러한 치료를 통해 환자는 주기성 사지마비나 부정맥 등의 심각한 증상을 예방할 수 있다.^[35]

칼륨 제재로 저칼륨혈증이 교정되지 않을 경우, 칼륨 보존성 이뇨제(아밀로라이드 등) 및 알도스테론 억제제 투여를 고려할 수 있다.^[36] 알도스테론 길항제(예: 스피로노락톤 또는 에플레레논) 또는 상피 나트륨 채널 차단제(예: 아밀로라이드)도 칼륨의 요로 손실을 감소시키기 때문에 가능한 치료법으로 제시되었다. 그러나 2017년 전문가 합의 성명에서는 이러한 약물이 부작용의 가능성 때문에 지텔만 증후군 환자에게 주의해서 사용해야 한다고 경고했다.^[21]

전해질 불균형과 관련된 증상 완화를 위해 칼륨과 마그네슘 보충과 함께 고염분 식단 조절이 필요하다.^[2] 소변으로 손실되는 전해질을 적절히 대체하기 위해 칼륨과 마그네슘을 고용량으로 투여해야 하는 경우가 많다.^[2] 경구 마그네슘의 흔한 부작용인 설사를 줄이기 위해 하루 3~4회로 나누어 복용하는 것이 좋다.^[2] 심각한 전해질 불균형의 경우 정맥 내 투여가 필요할 수 있다.^[2]

성장 지연이 있는 환자의 경우 성장 호르몬 치료를 병행하면 성장 지연과 저마그네슘혈증 개선에 도움이 될 수 있다는 보고가 있다.^[36] 영아 및 소아와 같이 질병의 발병이 빠른 환자의 경우 성장 장애를 치료하기 위해 인도메타신이 사용되기도 한다. 그러나 인도메타신은 사구체 여과율 감소 및 위장 장애와 같은 부작용이 있을 수 있어 주의해서 사용해야 한다.^[21][24]

부정맥 예방과 QT 간격 활동 모니터링을 위한 심장 평가가 권장된다.^[19] QT 간격을 연장하거나 지연시키는 약물(마크로라이드, 항히스타민제, 베타-2 작용제)은 심장 사망을 예방하기 위해 피해야 한다.^[3]

7. 역학

지텔만 증후군의 유병률은 인구에 따라 8만 명 중 1명에서 500명 중 1명까지 다양하게 추정된다.^[25][26] 남녀 발병 비율은 1:1이다. 이 질환은 일반적으로 10대 이후, 즉 청소년기 또는 성인기에 발생하지만, 신생아기에도 발생할 수 있다. ''SLC12A3'' 유전자 변이의 이형 접합 보인자는 인구의 1% 정도이다.^[19] 지텔만 증후군 환자가 자녀에게 질병을 물려줄 확률은 낮으며, 부모가 모두 보인자가 아닌 경우 약 400분의 1이다.^[9]

8. 역사

지텔만 증후군은 신장학 전문의 힐렐 조나단 지텔만(Hillel Jonathan Gitelman^영어, 1932년~2015년 1월 12일)의 이름을 따서 명명되었으며, 그는 노스캐롤라이나 대학교 의과대학에서 근무했다.^[27][28] 지텔만은 1966년 이 질환을 가진 자매를 관찰한 후 처음으로 이 질환을 설명했다.^[29] 지텔만과 그의 동료들은 이후 분자 클로닝을 통해 원인이 되는 유전자(''SLC12A3'')를 확인하고 분리했다.^[30]

참조

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